Einfluss von „single nucleotide polymorphisms“ der Hitzeschockproteine HSPA1L und HSPA1B sowie der Zytokine IL6, IL10, TNF-α und TNF-β auf die Entstehung der Herzinsuffizienz bei Patienten mit 3-Gefäß-KHK

Die pathophysiologischen Zusammenhänge in der Entwicklung der chronischen Herzinsuffizienz sind komplex und im Einzelnen noch nicht verstanden. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass Entzündungsprozesse neben neurohormonalen und hämodynamischen Anpassungsvorgängen und der Bedeutung von freien Sauerstoffradikalen für die Entstehung der Herzinsuffizienz eine wichtige Rolle spielen. Die Bedeutung pro- sowie antiinflammatorischer Zytokine auch hinsichtlich nichtentzündlicher Herzerkrankungen wurde ebenso erkannt wie die Bedeutung der Hitzeschockproteine als Zytoprotektoren gegenüber bestimmten Noxen wie der akuten Ischämie. Für die in dieser Arbeit untersuchten Hitzeschockproteine A1B (+1267G/A) und A1L (+2437T/C) sowie Zytokine Interleukin 6 (-174C/G), Interleukin 10 (-1082A/G; -819C/T), TNF-α (-308G/A) und TNF-β (+252A/G) sind genetische Polymorphismen beschrieben, die durch ihre Lage in funktionstragenden Genabschnitten Einfluss auf die Expression bzw. auf die endgültige Proteinstruktur nehmen. Ziel dieser Arbeit war es, einen relevanten Unterschied in der Frequenz der Polymorphismen zwischen zwei Patientengruppen nachzuweisen, um somit einen möglichen Erklärungsansatz dafür zu liefern, dass die erste Gruppe eine Herzinsuffizienz entwickelte hatte und die zweite nicht. Zu diesem Zweck wurden Patienten mit koronarer 3-Gefäßerkrankung, der häufigsten Ursache für eine chronische Herzinsuffizienz, ausgewählt. Aus insgesamt 1071 linksherzkatheterisierten Patienten mit 3-Gefäß-KHK wurden 164 Patienten nach echokardiographischen Kriterien (EF: Gruppe1[ 40%, Gruppe2] 55%; LVEDD: Gruppe1]58mm, Gruppe2[55mm) einer Herzinsuffizienz sowie unter Berücksichtigung des Geschlechts, des Alters, des jeweiligen Risikoprofils und der Anamnese als matched pairs in zwei Gruppen mit jeweils n=82 Patienten eingeteilt. Zur molekularbiologischen Bestimmung der Polymorphismen wurde DNA aus Vollblut extrahiert, die relevanten Genabschnitte mittels PCR amplifiziert und die Amplifikate anschließend durch Restriktionsverdauanalyse auf das Vorhandensein der Polymorphismen untersucht. Zur statistischen Auswertung wurde als exaktes Testverfahren der Cochran-Armitage-Trend-Test angewendet. Die Ergebnisse zeigten keine signifikanten Unterschiede der Polymorphismusfrequenzen zwischen den beiden Gruppen für TNF-α (p=0.277), TNF-β (p=0.308), IL 6 (p=0.592), IL 10 -1082 (p=0.713), IL 10 -819 (p=0.29) und HSPA1B (p=0.182). Für das Gen HSPA1L konnte allerdings ein Unterschied gefunden werden, wobei der Genotyp HSPA1L 2437CC in der Patientengruppe mit Herzinsuffizienz signifikant häufiger zu beobachten ist als in der Kontrollgruppe (p=0.023). Dieser Genotyp bewirkt durch einen Austausch der Aminosäure Methionin durch Threonin eine Änderung der Tertiärstruktur von HSP70 innerhalb der peptidbindenden Rinne des Proteins. Hierdurch ist ein Einfluss auf die Spezifität der Proteinbindung denkbar, welcher wiederum die protektive Funktion des Hitzeschockproteins, das als molekulares Chaperon wirkt, einschränken kann. Somit kann das signifikant häufigere Auftreten des relevanten Polymorphismus in der Patientengruppe mit Herzinsuffizienz als Hinweis auf eine funktionelle Bedeutung dieser Punktmutation im Verlauf der 3-Gefäß-KHK gewertet werden